公元221年，蜀汉皇帝登基三个月后，打着为关羽报仇的旗号，发动全国之兵，讨伐东吴。这一次，刘备带领五万大军伐吴，被东吴陆逊火烧，惨败而归。整个战争过程如下。
夷陵之战初期，蜀汉先锋吴班击败东吴李异、刘阿等人，占领秭归，士气正盛。此时，陆逊成为东吴三军统帅，他果断地实施战略退却，将蜀汉大军引入巫峡、建平、夷陵山谷之中，连营百里。蜀汉刘备一直想要和陆逊决战，而陆逊却拒不出战，一直坚守阵地，刘备束手无策，双方进入相持阶段。
双方相持了大半年后，蜀军军心涣散，失去斗志，而东吴军队养精蓄锐，人人心里都憋着一股劲，想要将“侵略者”蜀军赶走，消灭。转眼间到了公元222年夏天，天气炎热，蜀汉大军在山中安营扎寨，营寨都是由木栅所筑成，其周围都是树林、茅草，非常容易着火。陆逊于是使用火攻，准备火烧刘备大军。蜀军在山中安营扎寨，几十个营寨绵延数百里，结果被陆逊一把火给点着了。
这时，蜀军上到刘备、吴班，下到小兵，哭爹喊娘，各奔东西，如同当年赤壁之战，曹操战船被烧的场景，只不过一个在森林，一个在水中而已。陆逊趁机反攻，很快就攻破蜀军营寨四十余座，蜀军溃不成军，军用物资丧失殆尽，损失惨重。最后，刘备在后卫将军傅肜的掩护下，借助夜色掩护从，再焚烧溃兵所弃的装备堵塞山道，才成功突围，逃入永安城中（白帝城）。
《三国志》中记载：先主自猇亭还秭归，收合离散兵，遂弃船舫，由步道还鱼复，改鱼复县曰永安。
这一战，经过统计，刘备蜀军伤亡惨重，一共4名武将阵亡，3名文官阵亡，5名武将投敌，具体分析如下。
4名武将阵亡
这4人分别为冯习、张南、傅彤、沙摩柯，简单介绍如下。冯习，字休元，荆州南郡人，被吴将潘璋部下所斩；张南，攻打驻守夷道的孙桓，后来因夷陵惨败，他也兵败被杀；傅彤，大骂吴军为“吴狗”，为掩护护刘备撤退，死战吴军，因精疲力竭吐血而死；沙摩柯，被侍中马良招降，死于乱军之中，被毛宗岗称之为“番将能为汉死节，死为汉之忠臣”。
3名文官（谋士）阵亡
这3人分别为程畿、马良、王甫，简单介绍如下。程畿，亲自持戟和东吴追兵战斗，最后不屈战死；马良，是马谡的兄长，官拜侍中，由南方往西北撤退时被步骘截击而死；王甫，益州人氏，荆州议曹从事，协助关羽管理荆州，战死于夷陵。
5名武将投敌
这五人分别为黄权、史郃、庞林、杜路、刘宁。其中，史郃、庞林两人作为黄权的部将，是跟随黄权归降曹魏。当时，刘备在夷陵被陆逊打败，黄权大军归路被东吴大军隔断，无法回到蜀汉，无奈归降曹魏。这无可厚非，当时，蜀汉的第一敌人是东吴，正在和东吴作战，黄权死也不能投降刚刚残杀自己同袍的东吴，只能归降曹魏。
《三国志》中记载：而道隔绝，权不得还，故率将所领降于魏。有司执法，白收权妻子。先主曰：“孤负黄权，权不负孤也。”待之如初。
刘备听说黄权归降曹魏，一点也没怪罪，一直自责道：“孤负黄权，权不负孤也。”他下令禁止捉拿黄权的家眷，还像以前一样对待黄权家眷。后来在绵竹之战中，黄权之子黄崇于邓艾大军的交战中阵亡。
而杜路、刘宁这两个无名小将，在蜀军战败后，无耻地投降了东吴。他们没有一点军人的气节，贪生怕死，简直不可饶恕。历史上，将军以马革裹尸为最高境界，很少有打不过，就投降敌人的。这类人就不配称之为将军，不配称为军人，是最没骨气的。
总结：刘备举倾国之力，大举伐吴，结果功败垂成，损失惨重，其中，有4名将领阵亡，3名文官阵亡，5名将领投敌，至于普通士兵，最少在数万以上，刘备军队几乎全军覆没。刘备刚刚在公元219年丢失南郡，损失大将关羽，经过两年的积攒，这才具备了发动大战的实力，本想着收复荆州，为关羽报了仇，增强自己的实力，没想到兵败，反而加大了损失。
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